Ritmi circadiani, SIRT1 e disturbi dell’umore

 Ritmi circadiani, SIRT1 e disturbi dell’umore

I ritmi circadiani,  dal latino circa diem,  controllano una numerosa gamma di funzioni fisiologiche e comportamentali.

Gli studi svolti negli ultimi due decenni hanno chiarito la struttura e le vie di regolazione del orologio circadiano, un sistema molecolare che attraverso la modulazione dell’espressione di numerosi di geni, controlla la ritmicità giornaliera del sonno e della veglia, ma anche del comportamento alimentare, della temperatura, delle risposte immunitarie, del metabolismo energetico e dell’ umore.

– L’orologio Circadiano –

L’orologio circadiano e un meccanismo omeostatico complesso che controlla tutte le cellule dell’organismo ed è particolarmente sensibile alle variazioni nell’ambiente.

I segnali ambientali che influenzano le funzioni circadiane sono chiamatezeitgebers”, parola tedesca che significa “che dà il tempo”.

La luce è il più potente “zeitgeber” per l’orologio circadiano. Infatti, la rotazione della Terra generando cicli di 24 ore di luce e buio influenza l’orologio circadiano e  le sue risposte ritmiche.

L’effetto della luce sui cicli circadiani spiega anche il perché i soggetti sottoposti a cicli irregolari di luce e di buio, come quelli generati dal lavoro notturno o jet-lag, sono maggiormente predisposti a problemi di salute, inclusa la depressione.

Un numero sempre maggiore di studi, infatti, sta mettendo in rilievo il ruolo chiave che i ritmi circadiani hanno nel mantenimento della salute.

Un recente studio cross-section, per esempio, pubblicato di recente su The Lancet, ha  rivelato una robusta associazione tra alterazioni nella ritmicità circadiana depressione, funzioni cognitive e benessere in generale.

Anatomicamente l’operatore centrale dei ritmi circadiani nei mammiferi si trova nel nucleo soprachiasmatico dell’ ipotalamo. Più specificamente il comportamento circadiano è orchestrato da una sottopopolazione di neuroni dello stesso nucleo che esprimono il neuropeptide neuromedina-S.

La perdita di funzione di questi neuroni distrugge, in vivo, il comportamento circadiano mentre una interruzione della funzione del nucleo soprachiasmatico stesso è stata correlata a disturbi dell’umore.

 – La depressione –

E’ ormai risaputo che la depressione è uno tra i disturbi più comuni ed  è una delle principali cause di disabilità in tutto il mondo.

Secondo un recente rapporto dell’OMS  circa 300 milioni di persone in tutto il mondo soffrono di depressione.Uno studio post mortem condotto su tessuti celebrali di soggetti depressi ha messo in luce che l’espressione genica di geni chiave del mantenimento dei ritmi circadiani sono deregolati se confrontati con controlli sani. Una delle molecole chiave in questo processo sembra proprio essere SIRT1.

La SIRT1

La SIRT1 appartiene alla classe di sirtuine, deacetilasi istoniche NAD+-dipendenti (HDAC), la cui attività è coinvolta con il rimodellamento epigenetico del DNA.

Sebbene numerose delle funzioni siano ancora da esplorare, SIRT1, controlla il metabolismo glucidico e lipidico epatico, controlla la secrezione di insulina pancreatica, regola la mobilizzazione dei grassi e il rimodellamento del tessuto adiposo, rileva la disponibilità di nutrienti nell’ipotalamo, influenza l’infiammazione e la risposta allo stress e modula l’attività dell’orologio circadiano.

E’ stato, infatti dimostrato, che una inibizione farmacologica dell’attività di SIRT1 ippocampale è in grado di esacerbare comportamenti depressivi. Al contrario, l’attivazione di SIRT1, blocca sia la formazione di strutture dendritiche aberranti, provocate dall’esposizione cronica allo stress, sia lo sviluppo di fenotipi correlati alla depressione.

Ritmi circadiani: BMAL1, CLOCK e SIRT1

Da un punto di vista molecolare l’espressione genica circadiana è guidata e regolata nei mammiferi da due attivatori trascrizionali chiave: CLOCK (Circadian Locomotor Output Cycle Kaput) e BMAL1 (Brain and Muscle Arnt-Like protein). Queste proteine legandosi a specifiche regioni promotrici E-box in geni target chiamati CCG (Clock Controlled Genes), sono in grado di attivare, a cascata, migliaia di altri geni.

Tra questi geni attivati da CLOCK e BMAL1  ci sono i geni Per (Period) e i Cry (Cryptocrome) che hanno la funzione sia di regolare, mediante un meccanismo a feedback, l’orologio stesso, sia i fattori PPAR (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor) una classe di recettori nucleari coinvolti nella regolazione del metabolismo energetico a più livelli.

Un altro gene regolato da CLOCK e BMAL1 è il gene nampt che codifica per nicotinammide fosforibosiltransferasi, una proteina limitante nella sintesi del NAD+. La regolazione di NAMPT, mediata dall’orologio circadiano, quindi, influenzando i livelli di NAD+ nelle cellule, modula non sono i processi ossidoriduttivi di produzione di energia, ma anche l’attività degli enzimi la cui funzione è dipendente da questo coenzima tra cui SIRT1.

Se da una parte i geni dei ritmi circadiani controllano l’attività di SIRT1, attraverso il processo appena descritto, dall’altra anche la SIRT1 modula l’attività dell’orologio circadiano mediante un rimodellamento epigenetico. E’ stato dimostrato che SIRT1, può agire a più livelli sul controllo dei ritmi circadiani.  Può deacetilare MLL1 (Mixed-Lineage Leukemia 1) una metiltrasferasi che coordina il reclutamento dei complessi attivatori di clock-bmal1 sulla cromatina, evento associato alla trimetilazione ciclica dell’ istone H3 Lys4 ·

Può modulare il macchinario circadiano controllando i livelli di acetilazione di bmal1 ·        Colocalizzando con CLOCK, BMAL1 in un complesso regolatore associato alla cromatina, può controllare i promotori di geni sotto il controllo dell’orologio circadiano. In accordo con questi risultati è stato visto che l’ablazione genetica del gene Sirt1, come anche l’inibizione farmacologica dell’attività SIRT1, portano a alterazioni nell’acetilazione dell’ istone H3 di  bmal1 e alla perturbazione nel ciclo circadiano stesso.

Sta diventando sempre più evidente che i componenti dell’orologio circadiano e fattori epigenetici, come SIRT1, lavorano in modo coordinato e sinergico per regolare l’espressione genica in modo ritmico.  Tale meccanismo è fondamentale per definire non solo l’identità ma anche la fisiologia cellulare. La conoscenza dei legami tra l’orologio circadiano e l’epigenetica possono essere alla base per comprendere le basi molecolari di numerose patologie  tra cui depressione ma anche per lo sviluppo di nuovi approcci integrati  tra terapia farmacologica, epigenetica e cronoterapia. 

Nakamura K, Inoue I, Takahashi S, Komoda T, Katayama S. Cryptochrome and Period Proteins Are Regulated by the CLOCK/BMAL1 Gene: Crosstalk between the PPARs/RXRα-Regulated and CLOCK/BMAL1-Regulated   . PPAR Research. 2008

Li X. SIRT1 and energy metabolism. Acta Biochimica et Biophysica Sinica. 2013.

Sato S, Sassone-Corsi P. Circadian and epigenetic control of depression-like behaviors. Current opinion in Behavioral Science. 2018

Nakata Y, et al. The NAD+-Dependent Deacetylase SIRT1 Modulates CLOCK-Mediated Chromatin Remodeling and Circadian Control. Cell 2008.

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